Un experimento en ratones demuestra que una proteína del sistema nervioso de individuos de corta edad revitaliza los cerebros envejecidos
Investigadores de los Estados Unidos han encontrado una molécula que rejuvenece los cerebros envejecidos y permite recuperar la memoria. Se trata de un avance aún muy preliminar y observado solo en ratones. No tendría importancia si no estuviese dirigido a buscar nuevas formas de atacar a una enfermedad devastadora, sin cura y con una incidencia creciente a nivel global: el Alzheimer.
La busca de un tratamiento contra esta enfermedad neurodegenerativa es uno de los objetivos más infernales de la biomedicina. El cerebro humano es una inmensidad de 100.000 millones de neuronas que forman unos 100 billones de conexiones entre sí. Lo mejor y lo peor de la mente humana surge de esta materia orgánica de apenas un kilo y medio de peso. Al Alzheimer le llaman la epidemia silenciosa porque comienza a matar neuronas unos 20 años antes de que se manifiesten los primeros síntomas, como la pérdida de recuerdos almacenados en las células cerebrales y sus múltiples conexiones. Para cuando esto sucede ya es imposible detener su avance. Ningún tratamiento experimental ha logrado revertir la enfermedad. Ni siquiera están claras sus causas. En este contexto, cada nuevo descubrimiento que pueda ayudar a regenerar cerebros envejecidos es digno de atención.
El nuevo trabajo se inspira en algo que muchos médicos y científicos saben desde hace décadas: los órganos del cuerpo tienen la capacidad de regenerarse, pero con la edad se empiezan a producir moléculas que entorpecen o anulan esa capacidad. En experimentos de laboratorio se ha demostrado que algo llamado parabiosis —coser costado a costado a una rata vieja y otra joven, por ejemplo— basta para recuperar la fuerza en los músculos, el correcto funcionamiento del hígado o revertir la obesidad.
Hace unos años, siguiendo la idea de la parabiosis con métodos menos contundentes, el equipo del neurólogo Tony Wyss-Coray demostró que los ratones viejos recuperan la memoria y la capacidad cognitiva tras una simple inyección de plasma sanguíneo extraído a ratones jóvenes. Esto probó que por la sangre corren dos tipos de moléculas: unas están en el plasma joven y activan la regeneración de los tejidos y otras están presentes en el plasma de ratones viejos e impiden esa renovación. Algunas de esas moléculas del plasma se están probando ya en ensayos clínicos con personas que sufren Alzheimer moderado. Los primeros resultados adelantados por la empresa Alkahest —participada por la española Grifols— son esperanzadores, aunque aún no se ha demostrado que puedan frenar ni curar la enfermedad.
Búsqueda
El nuevo estudio, también liderado por Wyss-Coray, da una vuelta de tuerca en busca de nuevas moléculas rejuvenecedoras. El neurólogo ha sustituido el plasma por el líquido cefalorraquídeo, la sustancia transparente e incolora que baña el sistema nervioso y el cerebro e intercambia moléculas con ellos. Los investigadores extrajeron este fluido a ratones de dos meses y medio de edad —equivalente a nueve años humanos—y lo inyectaron en el cerebro a ratones de 18 meses —unos 70 años—. Después pusieron a prueba la memoria de esos ratones ancianos, que en condiciones normales no son capaces de recordar una sencilla secuencia de eventos: primero se enciende una luz y después sufren una pequeña descarga eléctrica. Los roedores que recibieron el líquido cerebral comenzaron a ponerse alerta al encenderse la bombilla. Habían recuperado la memoria.
Entre un ratón aterrorizado porque prevé un calambre y una persona incapaz de reconocer a su hijo por culpa del Alzheimer hay un abismo inmenso, pero posiblemente subyacen mecanismos biológicos compartidos. Los científicos analizaron el cerebro de estos animales y comprobaron que habían comenzado a generarse nuevos oligodendrocitos, un tipo de células que componen la sustancia blanca del cerebro y que sirven de sustento para la sustancia gris donde están las neuronas. Estas células producen proteínas que forman un cable protector para los axones, las prolongaciones con las que se comunican las neuronas y que pueden llegar a medir un metro de longitud. El estudio muestra que la producción de nuevos oligodendrocitos se da en el hipocampo, el epicentro cerebral de la memoria. Y parece haber una biología compartida, pues los investigadores también inyectaron líquido cefalorraquídeo de personas jóvenes a los ratones viejos y registraron un efecto rejuvenecedor similar. En cambio, el mismo fluido de personas mayores reduce la capacidad de regeneración celular.
Los científicos han identificado una proteína del líquido cefalorraquídeo joven llamada Fgf17 —sigla inglesa de factor de crecimiento de fibroblasto 17— que es capaz de activar la producción de oligodendrocitos jóvenes por sí sola.
Esta proteína “es necesaria para la formación del encéfalo durante el desarrollo de un embrión, pero no se sabe casi nada sobre su producción y función en los cerebros de adultos y personas mayores”, explica Tal Iram, investigadora de la Universidad de Stanford y primera autora del estudio, publicado en la revista Nature, referente de la ciencia mundial. “Los oligodendrocitos son únicos, porque sus progenitores siguen presentes en el cerebro a edades avanzadas, aunque su maduración es muy lenta. Nuestro estudio sugiere que manipular las proteínas del líquido cefalorraquídeo permite rejuvenecer estas células y mejorar la memoria en cerebros envejecidos”, resalta.
Las patólogas del Hospital Infantil de Boston Miriam Zawadzki y Maria Lehtinen reconocen que este trabajo “es rupturista”. “La proteína Fgf17 es una posible diana terapéutica y además sugiere que llevar fármacos al líquido cefalorraquídeo puede ser beneficioso contra la demencia [causada por el Alzheimer en el 80% de los casos]”, añaden en un comentario al estudio.
Cura
Tres expertos independientes resaltan la originalidad del trabajo y su valía como conocimiento fundamental de las enfermedades neurodegenerativas. El Alzheimer se ha curado en ratones un sinfín de veces, pero seguimos sin tener ni una sola cura para personas, recuerda Jesús Ávila, veterano investigador de esta enfermedad en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Cbmso-Csic). “Aún no sabemos por qué sucede esto”, reconoce. Parte de la explicación puede estar en que ratones y humanos llevan millones de años de evolución por separado. La proteína tau, que está asociada al Alzheimer, se acumula dentro de las neuronas impidiendo su correcto funcionamiento. El equipo de Ávila ha descubierto una forma alternativa de esta proteína que no contribuye a la enfermedad y que solo existe en humanos, pues ni ratones ni primates tienen las variantes genéticas necesarias para fabricarla. Es posible que haya muchas otras diferencias similares que aún desconocemos, argumenta el investigador.
Carlos Dotti investiga el envejecimiento cerebral en el mismo centro que Ávila. Este trabajo es “importante porque demuestra que se puede rescatar la memoria”, opina. El problema es que la proteína Fgf17 y el mecanismo molecular en el que está involucrada no solo genera nuevas células cerebrales, sino que al promover la proliferación podría también generar tumores, advierte. “En cualquier caso se abre una vía muy buena para buscar otras proteínas con potencial terapéutico en el líquido cefalorraquídeo”, añade.
Uno de los grandes problemas de la búsqueda de una cura para el Alzheimer es que el cerebro está aislado del resto del cuerpo por una férrea barrera inmunológica y hematológica que hace muy difícil llevar fármacos hasta él. Usar líquido cefalorraquídeo también puede conllevar dificultades, pues se extrae con una punción en la parte baja de la espalda que atraviesa la columna vertebral hasta llegar al sistema nervioso. Una opción de evitar esta operación sería usar bombas subcutáneas como las que ya se implantan en la espalda debajo de la piel para inyectar morfina en el líquido cerebroespinal y aliviar así el dolor crónico, argumenta Iram. Su equipo ya está sopesando cómo llevar sus hallazgos a la búsqueda de un tratamiento, pero reconocen que aún les queda tiempo de investigación por delante.
Eva Carro, experta en neurobiología del Alzheimer del Instituto de Investigación Carlos III, es escéptica de que se pueda lograr este tipo de tratamientos porque la transfusión de líquido cefalorraquídeo es “muy invasiva”. La experta cree que la prevención es la mejor forma de abordar la complicadísima lucha contra el Alzheimer. “Es lo mismo que se hizo y se sigue haciendo con las enfermedades cardiovasculares; reducir o eliminar factores de riesgo modificables como las dietas hipercalóricas, el sedentarismo, la hipertensión, la diabetes, el estrés, la depresión, y potenciar los factores protectores como el sueño, la sociabilización, la actividad física”, detalla. Factores como estos pueden ser los responsables de un fenómeno sorprendente que aún no ha logrado ningún fármaco: la incidencia del Alzheimer en Europa y EE.UU. es un 13% más baja cada década que pasa.
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