Efectos secundariosEl fármaco más prometedor contra el alzhéimer encoge el cerebro de los pacientes

Un nuevo estudio ha analizado otro efecto colateral de este fármaco y algunos similares: la reducción acelerada del volumen del cerebro en los pacientes que lo toman. Según el análisis, las personas que reciben lecanemab experimentan una reducción en el tamaño de su encéfalo 28% mayor que los que toman un placebo. Otro fármaco experimental similar, el donanemab, también produce efectos similares.

En 1901, una mujer con paranoia, insomnio, cambios de humor repentinos, y pérdida de memoria fue examinada por el neurólogo alemán Alois Alzheimer. Se llamaba Auguste Deter. Las notas del médico alemán sobre sus diálogos con ella retratan los estragos de este mal: “Se sienta en la cama con una expresión desvalida. ¿Cómo te llamas? Auguste. ¿Apellido? Auguste. ¿Cómo se llama tu marido? Auguste. […] ¿Estás casada? Sí, con Auguste”. El médico no pudo hacer mucho por su paciente, que murió cinco años después. Alzheimer analizó el cerebro de la mujer y describió las lesiones características de la dolencia.

Más de un siglo después, la enfermedad de Alzheimer afecta a más de 30 millones de personas en todo el mundo y sigue sin tener cura. La expectativa sobre lecanemab es enorme porque podría ser la primera droga que frena el deterioro mental asociado a esta dolencia. Pero sus efectos son tan tímidos que muchos expertos creen que son imperceptibles para los pacientes, sus cuidadores y sus familiares.

Aunque se desconoce la causa de la enfermedad, sí se sabe que mata neuronas y que el cerebro de los enfermos encoge progresivamente. Por eso es tan sorprendente que un fármaco que en teoría frena la dolencia produzca aún más mengua del encéfalo que la propia enfermedad.

El neurólogo de la Universidad de Melbourne (Australia) Scott Ayton es el principal autor del nuevo estudio, publicado en la revista especializada Neurology. El análisis revisa los resultados de 31 ensayos clínicos de medicamentos dirigidos a eliminar la proteína beta amiloide, uno de los marcadores de la enfermedad. “Nuestros resultados son preocupantes”, resume Ayton. “No sabemos qué consecuencias puede tener la reducción del volumen del cerebro observada, por eso hacemos un llamamiento a que se hagan más estudios”, advierte.

“Las compañías farmacéuticas que financiaron estos ensayos clínicos tienen una gran cantidad de datos que pueden aclarar este problema de la atrofia cerebral, pero esos datos apenas se han analizado y las empresas no los han publicado”, detalla. Ayton fue asesor de Eisai, la empresa japonesa que ha desarrollado el lecanemab junto a la estadounidense Biogen. Asegura que alertó a la compañía de estos resultados y les pidió los datos detallados sobre volumen cerebral, pero no se los dieron.

El lecanemab está en proceso de aprobación en Estados Unidos y Europa, algo que podría producirse este mismo año. Los datos disponibles se basan en un ensayo clínico con más de 1700 pacientes con enfermedad leve en 14 países, incluida España, a quienes se ha seguido durante 18 meses. Pero varios expertos consultados por este periódico advierten de que probablemente serán necesarios datos de seguimiento de tres o cuatro años para aclarar si los beneficios observados continúan o se estancan. También habría que resolver todas las incógnitas que plantea el nuevo fármaco.

Hace dos años, la agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) aprobó otro fármaco contra el alzhéimer, el aducanumab, a pesar de no haber demostrado efectividad. Tres expertos del panel de revisión oficial dimitieron como protesta. El aducanumab ha resultado un fiasco médico y económico para Biogen, la empresa que lo desarrolló y que ahora también impulsa el lecanemab junto a la nipona Eisai.

Un portavoz de Eisai ha explicado a este diario que siguen adelante con el proceso de aprobación y sugiere que los efectos observados pueden deberse a la desaparición de la proteína amiloide del cerebro. La farmacéutica no contesta a si va a publicar los datos completos sobre su fármaco para que puedan analizarlos científicos y médicos independientes.

Incertidumbre

En un editorial que acompaña al artículo de Ayton, los neurólogos Frederik Barkhof y David Knopman —uno de los expertos que dimitieron por el escándalo del aducanumab— resaltan la “incertidumbre” sobre los efectos de la “enigmática” pérdida de volumen cerebral. Es posible, dicen, que no tenga un impacto en la salud de los pacientes, aunque descartan que se deba solo a la desaparición de las placas de proteína amiloide.

El trabajo de Ayton también ha detectado que los ventrículos cerebrales de los pacientes se hinchan y que eso está relacionado con marcas de inflamación en el encéfalo. “Es preocupante que un marcador de salud cerebral como el volumen del encéfalo y de los ventrículos vayan en la dirección contraria” de lo esperable con una intervención terapéutica, escriben los neurólogos. La única forma de salir de dudas, señalan, es continuar observando a los pacientes que tomaron estos fármacos.

Los neurólogos empiezan a dividirse entre los que ven una clara señal de alarma y los que opinan que la reducción del encéfalo puede ser un signo sin importancia para la salud de los pacientes. Hoy por hoy es imposible saber quién tiene razón.

Raquel Sánchez del Valle, coordinadora de conducta y demencias de la Sociedad Española de Neurología, cree que estas observaciones “para nada deben frenar la aprobación” de lecanemab, pues no cuestiona la “seguridad” del fármaco. La neuróloga resalta que la reducción del volumen cerebral puede ser un marcador de que el fármaco está funcionando. Una reducción del encéfalo similar, explica, sucede con medicamentos contra la esclerosis múltiple que han resultado efectivos.

Sánchez del Valle, neuróloga del Hospital Clínico de Barcelona, ha participado en los ensayos clínicos del lecanemab, pero explica que no puede decir si alguno de sus pacientes ha sufrido la reducción del tamaño del encéfalo porque ella no tiene acceso a esos datos. “Son propiedad de las farmacéuticas” que financian los ensayos, algo habitual en los ensayos clínicos, detalla. Es el mismo problema con el que se topó Ayton en Australia.

David Pérez, jefe de neurología del Hospital 12 de Octubre de Madrid, explica que “la pérdida de volumen cerebral con este tipo de fármacos se conoce desde hace tiempo, pero en muchas ocasiones se ha pasado de puntillas porque no demostraban eficacia y se abandonaban. Lo lógico es pensar que la atrofia cerebral observada se debe a la pérdida de neuronas. Puede argumentarse que se debe a la eliminación de la proteína amiloide patológica, pero es cuando menos discutible. Lo más importante es determinar si pasados cinco o seis años de tratamiento con lecanemab sus efectos positivos continúan, lo que ya supondría un efecto terapéutico llamativo, o se estancan, como ha pasado con fármacos anteriores”. En su opinión, “la aprobación completa de este fármaco sería prematura”.

Miguel Medina, director científico adjunto del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, cree que “asegurar que la pérdida de volumen cerebral es por la eliminación de placas amiloides y que no causa perjuicio es pura especulación”. El experto opina que el asunto es “lo suficientemente significativo como para tomarlo en serio y monitorizarlo”. Sin embargo, este biólogo molecular no cree que afecte a la aprobación inminente de este fármaco en Estados Unidos, prevista para julio.