InvestigaciónDescubren el segundo caso de una persona resistente al alzhéimer y podría ser la clave para encontrar un tratamiento

Una rara mutación genética protegió durante dos décadas a un hombre colombiano condenado a sufrir una demencia hereditaria.

Un hombre, probablemente un español, llevó una misteriosa enfermedad a la región de la actual Antioquia (Colombia) en el siglo XVIII. Tenía una mutación genética única, ausente en las generaciones anteriores, que provocaba una condena ineludible: pérdidas de memoria súbitas alrededor de los 44 años y un alzhéimer precoz en torno a los 49. Parecía una maldición. Hoy hay unos 6000 descendientes en la zona de Antioquia y 1200 de ellos portan esa mutación, conocida como E280A o Paisa.

La demencia temprana es tan común que en algunos pueblos tiene nombres populares, como “la bobera”. Un equipo de científicos ha presentado hoy un caso excepcional, el de un hombre con la mutación que, sin embargo, no sufrió deterioro cognitivo hasta los 67 años. Es el paciente J. Su alzhéimer comenzó a los 72 años, más de dos décadas después de lo previsible. Los investigadores creen que su caso muestra un nuevo camino para buscar un tratamiento efectivo contra la enfermedad.

El equipo de Sepúlveda, sin embargo, se topó con una sorpresa. En el cerebro del fallecido había beta amiloide, sí, pero apenas aparecían ovillos de tau en la corteza entorrinal, una de las primeras áreas afectadas en el alzhéimer. Los investigadores creen que detrás de esta resistencia a la demencia precoz está otra mutación protectora, a la que han bautizado COLBOS, acrónimo de Colombia y Boston, lugares de origen de la mayoría de los autores.

Es la segunda persona conocida que tiene la funesta mutación E280A y no sufre un alzhéimer temprano. La primera fue Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, que murió en 2020 a los 77 años en Medellín, tras padecer una demencia tres décadas más tarde de lo previsto. Piedrahita de Villegas presentaba una mutación protectora, denominada Christchurch, en el gen de la apolipoproteína E, vinculado al riesgo de alzhéimer. En este segundo caso, los investigadores han detectado una mutación en el gen que expresa la reelina, una proteína que compite con la apolipoproteína E para unirse a los mismos receptores de las células cerebrales. Si se encaja la reelina, disminuyen los ovillos de tau asociados al alzhéimer. Si se une la apolipoproteína E, aumentan.

Sepúlveda destaca que las mutaciones en los dos casos tienen posiblemente efectos celulares comunes, pero la gran diferencia está en la expresión de cada proteína. “El cerebro nada en apolipoproteína E, expresamos relativamente mucho y en muchas partes, mientras que la reelina en adultos se expresa poco y en células muy específicas. Nuestro hallazgo nos dice que ese efecto localizado es suficiente para postergar el inicio de la enfermedad varias décadas”, explica el neuropatólogo.

“En términos de terapia, lo que nos dice es que se puede buscar imitar ese efecto localizado, al parecer, en la corteza entorrinal. Quizás en un futuro sabremos que algunos casos se benefician de una terapia global, en todo el cerebro, mientras que en otros bastará proteger esta región específica”, señala. Sus resultados se publican este lunes en la revista Nature Medicine.

Más de 55 millones de personas sufren algún tipo de demencia en el mundo y el alzhéimer representa alrededor del 70% de los casos, según la Organización Mundial de la Salud. Entre los autores principales del nuevo estudio figura Francisco Lopera, el neurólogo que empezó a analizar los casos de demencia temprana en Colombia hace más de 30 años. Su equipo, de la Universidad de Antioquia, en Medellín, ha estudiado a más de 6000 miembros de 25 familias, concentradas en un pueblo: Yarumal, convertido en una isla genética por su aislamiento durante siglos. Allí, afirma Lopera, puede esconderse “el secreto contra la enfermedad”.

Lopera conoció al paciente J y recuerda que vivió con normalidad hasta los 67 años. “Lo que nos enseñan Aliria y J es que la enfermedad y la cura habitan juntas en la naturaleza. Solo hay que leer la naturaleza e imitarla. Si lo logramos, podremos retrasar el alzhéimer 20 o 30 años”, proclama el neurólogo colombiano.

Lopera señala dos posibles vías: desarrollar moléculas que imiten el efecto de estas mutaciones protectoras o modificar el ADN mediante terapias génicas introducidas en el cerebro mediante virus.

Cautela

La neurocientífica Inmaculada Cuchillo aplaude el nuevo estudio, pero subraya sus cautelas. “Debido a la novedad, y a la escasez de sujetos portadores de esta mutación, es muy pronto para plantearse posibles vías terapéuticas derivadas de los hallazgos de este artículo”, opina.

Cuchillo, del Instituto de Neurociencias de Alicante, ha investigado en su laboratorio la proteína reelina en tejidos de personas con alzhéimer y ha descubierto alteraciones que perjudicarían su función protectora. “Esta mutación parece tener un mayor efecto beneficioso respecto de tau en la zona entorrinal del cerebro, lo que es muy interesante, porque es la región donde comienza la acumulación progresiva de ovillos de tau en la enfermedad de Alzheimer. Esto sugiere que este hecho protege del deterioro cognitivo per se, a pesar de que se siguen acumulando tau y beta amiloide en el resto del cerebro”, reflexiona Cuchillo.

La investigadora compara la nueva mutación, COLBOS, con la Christchurch que presentaba Aliria Rosa Piedrahita de Villegas. “Ambas mutaciones protegen frente al alzhéimer y, aunque los efectos sobre la acumulación de tau y beta amiloide no son los mismos, las proteínas que expresan —reelina y apolipoproteína E— se unen a un mismo receptor celular, ApoER2, muy estudiado en nuestro laboratorio. Esto indica que este receptor y la cascada de señalización que se inicia tras activarlo pueden ser claves en la enfermedad de Alzheimer”, argumenta Cuchillo.

La lucha contra el alzhéimer se ha centrado hasta ahora, con escaso o nulo éxito, en intentar reducir los cúmulos en el cerebro de las proteínas beta amiloide y tau, que provocan la muerte de las neuronas, como recuerda la neurobióloga Inés Moreno, de la Universidad de Málaga. “Es posible que un tratamiento enfocado a incrementar la función o los niveles de reelina sea clave para encontrar una terapia contra el alzhéimer, pero, teniendo en cuenta las funciones primordiales de la reelina en el desarrollo del sistema nervioso y la conexión neuronal, hay que ser cautelosos”, advierte Moreno. La función de esta molécula está finamente orquestada: tanto los niveles bajos como los altos pueden ser perjudiciales.

La neuropsicóloga colombiana Yakeel Quiroz, del Hospital General de Massachusetts (EE. UU.), ha codirigido la investigación del paciente J. Es optimista. “Nuestros hallazgos con este caso excepcional abren nuevas puertas para el desarrollo de terapias contra el alzhéimer”, sostiene.

Su colega Joseph Arboleda, de la Escuela de Medicina de Harvard, ha fundado la empresa Epoch Biotech, que intenta desarrollar tratamientos inspirados en las personas resistentes al alzhéimer. “Los medicamentos actuales ofrecen beneficios muy limitados. Nuestros pacientes estuvieron protegidos por más de 20 años y la esperanza es que las nuevas terapias hagan lo mismo”, apunta.