En diálogo con Clarín, el autor del estudio calificó a los hallazgos como «prometedores» tanto para mejorar el diagnóstico, como la investigación y el desarrollo terapéutico.
El interés por la enfermedad del Alzheimer (EA) es muy alto, tanto entre la población general, que busca herramientas para prevenirlo o tratarlo, como en el campo de la investigación.
Varias son las causas que motivan ese interés: por un lado, se trata de una enfermedad que pone en jaque a la salud cognitiva y la memoria. Por otro, se sabe que el incremento en la expectativa de vida trae aparejado también un incremento en la prevalencia de esta enfermedad, para la que la edad es el factor de riesgo más importante.
Un investigación reciente realizó hallazgos «prometedores», según sus propios autores, tanto para mejorar el diagnóstico, como la investigación y el desarrollo terapéutico de la EA.
El estudio publicado en la revista Nature Medicine, liderado por investigadores del Grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau, encontró que tener dos copias del gen APOE4 (lo que se denomina homocigotos APOE4), que hasta ahora se creía que era un factor de riesgo, representa en realidad casi una certeza (un 95% de posibilidades) de desarrollar signos de la enfermedad.
Sin embargo, como se explicará en esta nota, eso no implica necesariamente desarrollar demencia.El estudio
Los investigadores se basaron en los datos casi 3.300 donantes de cerebro, y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 individuos con biomarcadores de la EA.
Evaluaron cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollarla.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados a la enfermedad a los 55 años, en comparación con los individuos con el gen APOE3..
En tanto, a los 65 años, más del 95% de los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer) y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
Basándose en estos resultados, los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no es sólo un factor de riesgo para la EA, como se pensaba anteriormente, sino que también podría representar una forma genética distinta.
En este sentido, Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, señala que «los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no sólo aumenta el riesgo, sino que también anticipa la aparición del Alzheimer, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas específicas».
Sus implicancias
Para entender tanto la importancia como el significado de los hallazgos, Clarín se contactó con Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Instituto de Investigación Sant Pau, quien junto a un grupo de investigadores del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental llevó a cabo el estudio.
—Según afirman, la variante genética del gen APOE4 «no es sólo un factor de riesgo, como se pensaba anteriormente», sino que también podría representar una forma genética distinta de la EA. ¿Podría explicar por qué?
—Tradicionalmente, el APOE4 se consideraba un factor de riesgo, aumentando la probabilidad de desarrollar Alzheimer, pero no garantizándolo. Nuestro estudio sugiere que los homocigotos para APOE4 podrían presentar una forma de Alzheimer genéticamente determinada, similar a cómo se conceptualiza la EA autosómica dominante (N de la R: la forma hereditaria, menos frecuente).
Esta diferenciación es crucial porque implica que estos casos tienen un mecanismo patológico distintivo y específico, lo que abre nuevas vías para investigaciones y tratamientos personalizados en un futuro.
—¿Existen estudios de fácil acceso que les indiquen a las personas si efectivamente tienen dos copias de este gen? En caso de que sí, ¿serviría de algo para el paciente contar con esa información?
—Determinar el genotipo APOE4 es un proceso relativamente sencillo con las pruebas genéticas actuales. Sin embargo, no recomendamos realizar estos análisis fuera de contextos de terapias anti-amiloide, que lamentablemente no están disponibles en todos los países.
Las razones para no realizar el análisis incluyen la falta de tratamientos preventivos efectivos y el hecho de que desarrollar la biología del Alzheimer no implica necesariamente desarrollar demencia. Aunque conocer el genotipo puede ser informativo, no cambiaría las recomendaciones clínicas actuales y podría causar innecesaria preocupación.
Finalmente, reclasificar la homocigosidad del APOE4 como una forma genética de Alzheimer tendría una importante influencia en el diseño de ensayos clínicos. Hasta ahora, los homocigotos APOE4 no han sido tratados como un grupo de tratamiento predefinido separado en los ensayos clínicos.
Tras este estudio, el estado de APOE4 debe ser reconocido como un parámetro crucial en el diseño de ensayos, reclutamiento de pacientes y análisis de datos, con homocigotos y heterocigotos APOE4 claramente separados. Este enfoque podría mejorar la eficacia del tratamiento y ayudar a adaptar las intervenciones terapéuticas de manera más efectiva hacia poblaciones de pacientes definidas genéticamente.
—¿Qué estrategias específicas de prevención para casos de personas que presenten dos copias de este gen podrían aplicarse?
—A pesar de la falta de tratamientos preventivos específicos actualmente, las estrategias generales para la prevención del Alzheimer incluyen mantener una vida saludable, con dieta equilibrada, ejercicio regular, y control de factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, diabetes y obesidad. Además, la estimulación cognitiva y social también puede ser beneficiosa.
Redefinir la homocigosidad de APOE4 como una forma genética de la enfermedad de Alzheimer subraya la necesidad urgente de desarrollar fármacos específicos enfocados directamente en APOE4.
Aunque el campo del Alzheimer ha expandido recientemente más allá de las terapias centradas en amiloide-β para abarcar múltiples objetivos, como tau y la neuroinflamación, ha habido un énfasis limitado en el desarrollo de fármacos relacionados con APOE4. Los hallazgos de este estudio deberían motivar a los desarrolladores de fármacos a priorizar APOE4 como un objetivo terapéutico.
Esto no quiere decir en modo alguno que los homocigotos APOE4 no deban recibir el resto de terapias, sino que debemos ampliar el arsenal terapéutico para caminar hacia una medicina personalizada como han hecho nuestros compañeros de Oncología contra el cáncer.
—¿Es este descubrimiento prometedor para encontrar una cura o forma de prevención al menos en esta modalidad genética? ¿Qué implicancias puede tener este hallazgo?
—Sí, este descubrimiento es prometedor. Redefinir la homocigosidad de APOE4 como una forma genética de la EA afectará sustancialmente el diagnóstico, la investigación y su desarrollo terapéutico.
Primero, dado que la proporción media global de homocigotos APOE4 es alrededor del 2%, la forma genética de la enfermedad de Alzheimer homocigota para APOE4 probablemente representará una de las enfermedades mendelianas (de causa genética) más frecuentes.
Este hecho no solo podría aumentar la conciencia pública sobre la EA, sino que también podría provocar cambios fundamentales en el diagnóstico, la gestión y las estrategias de cuidado.
Esta información también sería crucial para los individuos homocigotos para APOE4 y podría motivar el desarrollo de programas educativos y de asesoramiento en un futuro para apoyar a estos individuos. Además, entender mejor los mecanismos específicos en esta modalidad genética puede ofrecer perspectivas valiosas para el tratamiento y prevención de otras formas de Alzheimer.
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